Les patients sont testés pour le COVID-19 en Inde, l’un des 30 pays qui ont participé à l’essai de Solidarité. PHOTO AP / ALTAF QADRI

L’un des plus grands essais au monde sur les thérapies COVID-19 a publié hier ses résultats intermédiaires tant attendus – et ils sont une déception. Aucun des quatre traitements de l’essai Solidarité, qui a recruté plus de 11 000 patients dans 400 hôpitaux à travers le monde, n’a augmenté la survie – pas même le remdesivir, un médicament antiviral tant vanté. Des scientifiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ont publié les données  sous forme de préimpression sur medRxiv  hier soir, avant sa publication prévue dans le New England Journal of Medicine .

Pourtant, les scientifiques ont loué l’étude sans précédent elle-même et le fait qu’elle a aidé à clarifier quatre traitements existants, «réutilisés», qui avaient chacun une certaine promesse contre le COVID-19. «Il est décevant qu’aucun des quatre ne soit sorti et n’ait montré une différence de mortalité, mais cela montre pourquoi vous avez besoin de grands essais», déclare Jeremy Farrar, directeur du Wellcome Trust. «Nous serions ravis d’avoir un médicament qui fonctionne, mais il vaut mieux savoir si un médicament fonctionne ou non que de ne pas le savoir et continuer à l’utiliser», déclare Soumya Swaminathan, scientifique en chef de l’OMS.

Les perspectives de deux des quatre traitements – l’hydroxychloroquine contre le paludisme et la combinaison de médicaments anti-VIH ritonavir / lopinavir – s’étaient estompées après qu’une autre étude d’envergure, l’essai Recovery au Royaume-Uni, ait  montré qu’ils n’augmentaient pas la survie  en juin. Après avoir analysé cette étude et ses propres données jusque-là, l’OMS a décidé de retirer les deux de l’étude.

Il y avait encore de l’espoir pour le remdesivir et pour l’interféron-bêta, qui avait été initialement administré en association avec le ritonavir / lopinavir mais qui a été testé en tant que médicament autonome après la publication des données de récupération. Mais aucun de ces traitements n’a réduit la mortalité ou retardé le moment où les patients avaient besoin d’une ventilation pour les aider à respirer. Les résultats dans ces deux bras de traitement sont probablement les plus examinés.

Le remdesivir, qui attaque une enzyme spécifique dans plusieurs virus à ARN et a déjà été testé contre Ebola, a été initialement considéré comme un candidat prometteur. Dans un essai américain avec plus de 1000 patients COVID-19  publié la semaine dernière , ceux qui ont reçu du remdesivir ont eu un temps de récupération plus court que les patients du groupe témoin, mais il n’y avait pas de différence significative de mortalité. Deux essais plus petits ont trouvé peu d’avantages significatifs. Remdesivir a reçu en mai une autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour les patients atteints de COVID-19 sévère, qui a ensuite été étendue à tous les patients.

Mais l’essai de Solidarité suggère que le médicament ne fait pas grand-chose dans les cas graves. Sur 2743 patients hospitalisés qui ont reçu le médicament, 11% sont décédés, contre 11,2% dans un groupe témoin à peu près de la même taille. La différence est si petite qu’elle aurait pu surgir par hasard.

Lorsque les auteurs ont mis en commun les données de Solidarity avec celles des trois autres essais, ils ont trouvé une légère réduction de la mortalité qui n’était pas non plus statistiquement significative. «Cela exclut absolument la suggestion que le remdesivir peut empêcher une fraction substantielle de tous les décès», écrivent les auteurs. «L’intervalle de confiance est confortablement compatible avec la prévention d’une petite fraction de tous les décès, mais est également confortablement compatible avec la prévention de l’absence de décès.»

«Cet essai n’aide pas remdesivir, c’est sûr», déclare Eric Topol, directeur du Scripps Research Translational Institute. «Ce n’est pas un canard mort autant que l’hydroxychloroquine, mais ce n’est certainement pas l’espoir qui a été initialement signalé.

Mais le fabricant du médicament, Gilead Sciences, jette un doute sur l’étude. «La conception de l’essai a donné la priorité à un accès large, ce qui entraîne une hétérogénéité significative dans l’adoption, la mise en œuvre, les contrôles et les populations de patients des essais», explique la société  dans un communiqué , «et par conséquent, il n’est pas clair si des résultats concluants peuvent être tirés des résultats de l’étude.  »

Gilead a reçu le manuscrit sur Solidarité le 28 septembre, selon l’OMS. Le 8 octobre, avant que les résultats ne soient rendus publics, la société a signé un accord d’un  milliard de dollars avec la Commission européenne  pour un approvisionnement de 6 mois du médicament.

Les «résultats les plus décevants» de Solidarité, cependant, sont ceux pour l’interféron-bêta, dit Topol. La mortalité parmi les 2050 personnes ayant reçu ce médicament (seul ou en association avec le lopinavir / ritonavir) était de 11,9%, contre 10,5% dans le groupe témoin. Des études antérieures ont cependant suggéré que l’interféron ne peut être utile que s’il est administré tôt, et non une fois que les patients ont été hospitalisés. «Je pense donc que c’est encore une question ouverte», dit Topol.

«Traiter le COVID tardivement est très difficile», a écrit Benjamin tenOever, virologue à la Icahn School of Medicine de Mount Sinai, dans un courriel adressé à  Science . «À ce stade de la maladie, le problème est davantage lié à l’inflammation et à la coagulation, ce qui explique probablement pourquoi ces quatre schémas thérapeutiques ont montré peu de valeur.

La lueur d’espoir peut être que le procès lui-même, sans précédent à plusieurs égards, a réussi. Mis en place dans un court laps de temps en mars alors que la pandémie engloutissait le monde, il utilisait un protocole simple qui permettait aux médecins des hôpitaux surchargés de n’importe où de randomiser leurs patients selon le médicament disponible à l’étude ou pour les soins standard. «Mettre au point quatre stratégies antidrogue différentes, et dans ce court laps de temps et à travers le monde, est tout simplement fantastique», déclare Topol. «Je leur félicite beaucoup pour nous avoir obtenu ces résultats avec une vitesse extraordinaire.» «Je pense que le rétablissement et le procès de solidarité entre eux ont établi la norme de l’échelle nécessaire pour vous donner des réponses claires», ajoute Farrar.

Mettre au point quatre stratégies antidrogue différentes, et ce sur cette courte période et à travers le monde, est tout simplement fantastique.

Eric Topol, Institut translationnel de recherche Scripps

Le plus gros obstacle a été le temps qu’il a fallu pour obtenir l’approbation réglementaire de l’étude dans certains pays, déclare Marie-Pierre Preziosi de l’OMS. «Les régulateurs, ainsi que les comités d’éthique d’ailleurs, doivent repenser leurs approches en cas de pandémie et doivent être beaucoup plus prêts à y faire face car parfois la durée de l’autorisation n’est vraiment pas appropriée.»

Pourtant, l’essai a porté à plus de 11 000 patients de 30 pays, dont l’Argentine, le Pérou, l’Inde, les Philippines et l’Espagne, et d’autres devraient y participer. Environ 2000 patients sont désormais inclus chaque mois. Pour le moment, la branche remdesivir continuera «à obtenir des preuves plus précises», déclare John-Arne Røttingen, PDG du Conseil norvégien de la recherche, qui dirige le groupe exécutif du comité de pilotage de Solidarité. Mais de nouveaux médicaments seront ajoutés, dit-il.

Dès la semaine prochaine, les participants à Solidarité pourraient commencer à recevoir de l’acalabrutinib, un médicament anticancéreux qui inhibe une enzyme qui joue un rôle important dans le système immunitaire humain. L’espoir est d’inclure prochainement des thérapies ciblées telles que les anticorps monoclonaux, car elles ont plus de chances de réussir que les médicaments réutilisés. «Essayer de trouver des avantages hors cible de médicaments approuvés par la FDA n’est pas une excellente stratégie (bien que sans doute le mieux que nous puissions faire dans ces conditions)», a écrit tenOever.

La solidarité s’appuie sur l’expérience de l’épidémie d’Ebola de 2014-2016 en Afrique de l’Ouest, déclare Ana Maria Henao Restrepo, qui dirige le Groupe de recherche et développement à l’OMS. À l’époque, il y avait de nombreux débats sur la question de savoir s’il était même éthique de faire des essais cliniques randomisés – qui interdisaient un traitement potentiel aux patients des groupes témoins – lors d’une épidémie mortelle. «Maintenant, vous ne voyez aucun débat» sur cette question, dit-elle. «La communauté, nous tous, nous avons déménagé, nous avons beaucoup appris depuis l’Afrique de l’Ouest.»

La portée mondiale de l’étude présente des avantages importants, déclare Nahid Bhadelia, médecin au Boston Medical Center. Mener un essai dans de nombreux endroits simultanément signifie que plus de patients peuvent être inclus, ce qui conduit à des résultats plus rapides mais aussi à des données plus robustes, dit-elle. « Vous incluez de nombreux types différents de sous-groupes et de populations dans différentes parties du monde. »

Un autre avantage: les 1 300 médecins participants dans le monde auront le sentiment de s’approprier les résultats, déclare Henao Restrepo. «Lorsqu’ils verront les résultats dans  le New England Journal of Medicine , [ils] diront: ‘J’ai contribué à cela et je comprends pourquoi ce médicament fonctionne ou ne fonctionne pas. Je sais, je lui fais confiance », dit-elle. «C’est différent de la publication de certains groupes de l’hémisphère nord, et ils disent:« Quelque part dans un pays riche, ils ont fait un essai et maintenant nous devons tous croire aux résultats. (The Science)

Publié  danspar    Dominique    Manga
          AUTEUR

KAI KUPFERSHMIT

Kai est un correspondant du magazine Science basé à Berlin, en Allemagne.